猪肾脏在猕猴体内存活时间突破一年！异种移植之光从实验室照进临床

日前，华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所所长陈刚教授团队取得异种移植研究的重大突破：经过基因编辑的猪肾脏在猕猴体内功能良好，存活时间突破一年，达到国际先进水平。

这是我国异种移植领域的里程碑事件，是世界范围内除美国之外首个存活达一年的异种移植灵长类动物。该研究为我国启动相关临床研究奠定了坚实的科学基础。

陈刚教授（右一）团队

接受异种器官移植的猕猴

“同济医院的这一突破性进展，对于我国在该前沿医疗领域抢占技术制高点、提升国际话语权具有重要意义。”中国医药生物技术协会移植技术分会主任委员、中山大学第一附属医院肾移植科主任王长希教授说。

陈刚团队如何穿越重重迷雾实现这一历史性突破？这颗在猕猴体内正常工作了一年的猪肾，距离真正应用于临床还有多远的征程？

漫漫长路 不断坚守

“每一次看到终末期肾病患者在漫长的等待中失去希望，我们都感到肩头沉甸甸的责任。”陈刚回忆起团队投身异种移植领域的初衷，语气中依然带着一份沉重。正是这份源于临床最迫切需求的使命感，驱使他和他的团队在二十多年前，毅然踏上了这条充满未知与挑战的科研“长征”。

异种移植并非新概念，但其发展历程可谓荆棘密布。最初的一些尝试大多是将猩猩或狒狒作为动物源，但均因排斥反应未得到克服而以失败告终，同时还存在数量稀少、器官大小与人不匹配、动物源性感染风险大、伦理争议等问题。

科学家们转而考虑利用猪的器官作为异种移植来源。一方面因为它的器官大小、解剖结构、生理功能与人类相近，同时相较于灵长类动物，猪作为家畜，引发的伦理争议较小；另一方面它的生长周期短，易于实现基因编辑以及大规模、标准化繁育。然而，以猪的器官作为异种移植来源，最大的风险是免疫排斥反应和跨物种感染。

1999年，当时还在读博士的陈刚跟随导师陈实教授依托国家高技术研究发展计划（863计划）支持，开展了当时中国最早的异种移植动物实验。他们完成了20例转基因猪心脏移植和25例肾脏移植到猕猴体内的动物实验，动物最长存活13天，达到了当时国际先进水平。最重要的是，他们建立了猪到猕猴腹腔内异位心脏和肾脏的两个移植模型。一方面，他们研究模型中超急性排斥反应的免疫学和病理学特征；另一方面，他们研究国产的高纯度眼镜蛇毒因子清除补体对预防超急性排斥反应的作用。此外，他们还对克服超急性排斥反应后的延迟性异种排斥反应，做了全面的免疫学和病理学分析。

超急性排斥反应曾在很长一段时间内是横亘在科学家面前看似无法逾越的鸿沟——移植器官在几分钟到几小时内就会因剧烈的免疫攻击而坏死、失功。伴随着生命科学领域的革命性技术——基因编辑技术的成熟，科学家们能够以前所未有的精准度和效率，对供体猪的基因组进行“精装修”。

2001—2005年，陈刚在加拿大进行博士后研究期间，开始利用当时最新研究的敲除了α-1,3-半乳糖苷转移酶基因的基因编辑猪继续开展异种移植的研究。但研究发现，敲除这一种抗原还远远不够，其他的未知抗原依旧会导致严重的急性血管性排斥反应和慢性排斥反应。

到底是哪些抗原还在影响着移植后的排斥反应呢？当时的医学界尚无答案。随后整整十年间，世界范围内的异种移植研究也几乎全因为这一难题而停滞不前。

紧跟国际 遭遇瓶颈

转机发生在2015年。美国医学界发现了另外2个重要的异种抗原——β-1,4-N-乙酰氨基半乳糖转移酶2和胞苷单磷酸-N-乙酰神经氨酸羟化酶，随后便出现了3基因敲除猪。同时，科学家又找到了数个能有效保护猪器官在异种移植后减轻免疫损害的人类基因，因此又增加了转基因数量，形成了此后国际上较为通用的10基因编辑猪。国际上异种移植动物实验也随之取得新突破。美国实现了异种移植动物存活半年到一年以上。

根据国际专家共识，异种移植想要走上临床需要满足以下条件。第一，需要在一组（例如不少于8例）猪到灵长类的实验中，证明有超过60%的个体能存活半年以上，甚至一年。第二，在脑死亡患者的短期试验观察中，必须证实猪器官能完全替代人体器官功能，并且在数周内能通过免疫抑制方案控制住排斥反应。

“我们必须跟上国际的步伐。”陈刚说。在经过伦理委员会批准后，2019年，陈刚团队继续开展动物实验，并制定了详细的方案。当第一批经过基因编辑的猪肾脏移植到猕猴体内后，超急性排斥反应被成功规避，移植肾实现了短期有效存活。

“那是一个激动人心的时刻，它证明了我们的技术路线是可行的。”器官移植研究所副所长朱兰回忆道。

然而，曙光虽至，长路依然。短暂的喜悦过后，更为复杂和棘手的难题浮出水面。截至2023年，团队共实施了近20例新型基因编辑猪到猕猴的异种肾移植，但是存活时间几乎都在两周到一个月之间。

“我们经历过太多次的失败。”朱兰坦言，最让人沮丧的是，手术本身都是成功的，但移植猪肾存活总是突破不了30天。团队不断地查阅文献、咨询国内外的专家，希望能找到答案：用药方案没有问题，基因编辑猪也试过很多种，手术也没问题，那么问题究竟出在哪儿？

在超急性排斥得到克服之后，凝血功能障碍、继发感染等难题又接踵而至，让研究屡屡陷入僵局。

瓶颈期是对团队信念和耐心的极限考验。实验数据停滞不前、外界偶尔的质疑声，都让这条道路显得格外漫长。然而，支撑他们走下去的是每一次失败后对病理切片的仔细分析，是每一次对实验方案的细微调整，以及对国外文献的重新学习。

“我们知道，每一个难题的破解，都可能为未来的患者带来一线生机。”陈刚如是说。

怎么办？从每一个环节找原因！

双管齐下 破解难题

“我们通过查阅文献发现，普通环境里饲养的猪几乎100%会感染猪的巨细胞病毒，从而促进及加速排斥反应的发生。”陈刚说。于是团队从源头入手，对所有的标本进行测试，果然发现巨细胞病毒检测均呈阳性。结合国际上的报道，美国和日本都有过巨细胞病毒导致整体移植效果无法超过一个月的情况，团队认为供体猪携带巨细胞病毒是异种移植获得成功的重要障碍。

那么，如何避免猪感染巨细胞病毒呢？其他国家不会给我们提供符合条件的基因编辑猪，只能自己想办法。

团队发现，在普通环境里饲养的猪基本上都是巨细胞病毒阳性，只有刚生下来或者剖宫产出生的小猪崽是巨细胞病毒阴性，但也会在后天感染。感染巨细胞病毒的猪并不会发病，但在移植后对异种移植物影响巨大。

想要得到巨细胞病毒阴性的猪，就必须剖宫产、告别母乳喂养，并且小猪崽不能在普通环境内饲养。于是，在团队的建议下，提供基因编辑猪的中科奥格公司通过剖宫产、隔离、人工饲养小猪崽，最终获得了巨细胞病毒阴性的基因编辑猪。利用这批猪，团队终于实现了一半以上的实验猪肾在猕猴体内存活超过五个月的阶段性目标，离临床应用的要求越来越近。

要实现异种肾脏移植的长期存活，最大的障碍来自物种间巨大的生物学差异。当猪的器官进入灵长类动物或人体内，会持续遭遇免疫系统的“殊死抵抗”。即便解决了超急性排斥反应问题，猕猴的免疫系统仍然会通过体液及细胞免疫等方式，对这颗“异己”的肾脏发起源源不断的攻击，导致急/慢性排斥反应和最终的功能丧失。因此，团队需要设计一套长期、有效且安全的免疫抑制方案。

至此，陈刚团队的研究进入了最需要耐心与智慧的“深水区”。为此，他们定制了“鸡尾酒”式免疫抑制方案——在排斥与感染间“走钢丝”。

首先是手术前筛选，团队通过一些免疫学检测手段筛选免疫风险最低的猕猴作为受者。因为目前的基因编辑猪主要针对人类设计，对于猕猴来说，它有很多未知的天然抗体存在，因此团队必须筛选抗供体猪IgG和IgM抗体水平都比较低的猕猴作为受者才有可能成功。而在每50~60只猕猴里，团队只能筛选出2~4只免疫低危的进行实验。

其次是优化免疫抑制策略。“以往的方案往往比较粗放，要么抑制力度不够导致排斥，要么过度抑制导致动物死于严重感染。”陈刚解释道，“我们的‘改进’，核心在于‘精准’和‘动态’。”团队优化了免疫抑制策略，对核心药物——抗CD154抗体的剂量和使用频率进行了调整，并发明出检测抗CD154抗体在体内浓度的流式细胞方法，以此作为调整该药剂量的重要依据，同时完善配套的联合免疫抑制措施，包括抗补体治疗，协同保障移植效果。除此之外，团队专门准备了能够消毒隔离的术后猕猴饲养观察间。每一只猕猴都是单独饲养，房间每天消毒。研究人员在相对洁净环境内进行相关操作。

最后是动态调整治疗方案。团队通过大量预实验，摸索出了一套基于药物浓度监测和免疫状态评估的动态调整策略。在移植后的不同阶段（如早期高风险期和后期维持期），给予猕猴不同强度和组合的免疫抑制治疗，实现了“该强时强、该弱时弱”的精准治疗。

通过这套“组合拳”，团队成功地在抑制排斥和避免感染之间找到了那个微妙的、珍贵的平衡点。2024年11月，团队首次在国内实现了基因编辑猪肾移植至猕猴体内成功存活超过半年；2025年10月28日，（同一批的另一只）猪肾存活时间突破一年，各项生理指标稳定，成为除美国之外首个存活达一年的异种移植灵长类动物案例。

这次长达一年的实验中获取的系列病理学数据，尤其是关于慢性排斥反应的微观演变过程、药物对器官的长期保护等，成为无比珍贵的科学财富，将为未来的临床研究提供直接依据。

从实验室到病床的

“最后一公里”

存活一年是一个里程碑，但远非终点。对于陈刚团队和整个中国异种移植领域而言，这仅仅是拉开了迈向更广阔天地的序幕。前方的道路，依然任重道远。

从成功的动物实验到安全应用于人类患者，最大的“拦路虎”是什么？陈刚认为，是长期效果和安全性的未知数。团队关于异种移植接受度的调查结果显示，移植等待者对异种移植的接受度总体良好，但他们更担心感染风险，同时期待异种猪肾能达到与同种异体肾脏一样的存活。

“我们期待在三到五年内能够初步走向临床”，陈刚表示，当下临床器官短缺严重，基因编辑猪器官虽初期效果或不及人器官，但对濒危、无适配器官患者，可能延长生命、缓解痛苦。从近景来看，基因编辑猪器官有望作为同种器官的补充。从远景而言，则有望随着技术迭代及移植效果的不断提升，从根本上解决器官来源难题。

不过他同时坦言，这个过程艰难漫长，有待逐步摸索推进。首先，要解决伦理学问题，哪些患者接受最早的试验不能仅仅取决于患者本身的意愿，还需要国家相关部门的严格审查和监管。其次要解决个体感染与跨物种的群体感染的生物安全性问题。接受异种移植的患者回到社会环境中，个体感染的几率比在隔离环境中生活的实验动物要高得多。虽然对于群体来说，迄今为止还没有任何证据表明有可能出现群体性感染，但将来如果真的走到人体试验这一步，还需要严密地观察和追踪、避免群体感染性事件的发生。

该项科研突破无疑使我国在国际异种移植领域占据了重要一席之地。“这一创新性的成绩不仅奠定了猪－猕猴肾脏移植的多环节系统化、精准动态化的‘中国方案’，还体现了我国在此领域实现了从‘跟跑’到‘并跑’的重大转变，并在大型动物模型长期存活这一关键指标上具备了与国际顶尖科学团队对话的实力，进而为中国启动相关临床研究奠定了坚实的科学基础。”中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植学分会主任委员、西安交通大学第一附属医院肾移植科田普训教授表示。

文：健康报特约记者 常宇

供图：华中科技大学同济医学院附属同济医院

编辑：王建影 马杨

校对：杨真宇

审核：李诗尧 徐秉楠

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