关于吡咯类抗真菌药物的研究进展

随着抗生素的广泛应用，特别是广谱抗生素可引起体内的菌群失调，发生二重感染，并使微生物对抗生素的耐药性逐年增加。微生物耐药性发生与发展是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果。激素的长期使用，由于免疫反应受抑制，可导致继发感染等医源性并发症。这些临床广泛应用的抗生素和各类免疫制剂，是日益增加的条件致病真菌感染的主要原因，这些感染的危害性极大，会造成死亡率极高的全身性感染。新型抗真菌药物是临床所需的，要求它们应具有高效、广谱和低毒等特点。

吡咯类抗真菌药是近些年发展起来的一类合成抗真菌药。本类药物包括咪唑类和三唑类。其作用机制为影响麦角甾醇合成，使真菌细胞合成受阻，影响真菌细胞膜的稳定性，导致真菌细胞破裂而死。它们作用的靶位主要是抑制羊毛固醇第14位C脱甲基作用，使麦角因醇不能合成。现对咪唑、三唑类和前景看好的新型唑类药物加以介绍。

1 咪唑类

主要包括酮康唑、克霉唑、咪康唑和益康唑等。本类药物几年前还用于内服注射或注射，因毒性较大，并有了毒性小的三唑类药物问世，目前多用于浅表真菌感染或皮肤粘膜念珠菌的局部感染。如咪康唑，它能使真茵细胞膜渗透性增加，导致细胞内溶物渗漏而死亡。其适应症为念珠菌引起的皮肤、指(趾)甲感染、口角炎、外耳炎、外阴道炎。仅外用，不内服，剂型有咪康唑乳膏。治疗期间要定期限检查血象，血清转氨酶等。不良反应较轻，偶见过敏、水疱、烧灼感、充血或其他皮肤刺激症状。酮康唑的作用机制和咪康唑一样，其适应症主要用于治疗慢性皮肤黏膜念珠菌感染，除阴道念珠菌病仅需5d外，疗程一般为2周。治疗芽生菌病、组织细胞质菌病、粪球孢子菌病有较好疗效，疗程3 6个月或更长。甲癣(局部治疗无效者)虽然疗效好但疗程需长，肝毒性大，现已不用。因本品见效慢，对严重或进展迅速的深部真茵患者宜选用其他药物如伊曲康唑等治疗。

2 三唑类

2.1 氟康唑为合成的氟代三唑类抗真菌药，其化学结构中有两个五元三唑环取代了一个咪唑环，苯环上有两个氟，从而增加了抗菌活性和抗菌谱，有了良好的药代动力学活性并降低了对机体的毒性。本品的抗菌机制是与真菌细胞膜上细胞色素P450酶的铁原子结合而导致真菌死亡，且结合力远高于哺乳类，因此对人不易出现肝毒性。其适应症为念珠菌病、隐球菌脑膜炎、球孢子菌病、芽生菌病和组织胞浆菌病。滴眼液用于真菌性角膜炎。可静脉注射和口服。有片剂、胶囊、注射剂、滴眼剂供临床使用。不良反应为恶心、呕吐、腹泻、皮疹、剥脱性皮炎、中性粒细胞减少、血小板减少、肝和肾功能异常等。对本品或其他咪唑类药物有过敏史者和肝、肾功能损害者忌用。用药期间需监测肝、肾功能。

2.2 伊曲康唑为新一代三唑类广谱口服抗真菌药，本品为脂溶性化合物，与食物同时服用其吸收程度较空服服用要高30%。它直接损伤真菌的细胞膜，使其通透性发生改变，使细胞内重要物质受到影响或漏失而使真菌死亡。它的适应症为系统真菌疾病如曲霉病、念珠菌病、隐球菌病和组织胞浆菌病。可静脉注射和口服，有胶囊、注射液供临床使用。不良反应为恶心、厌食、腹痛、便秘;可逆性氨基转移酶升高、月经紊乱、过敏反应;低血钾、水肿、脱发等。肾功能损伤的患者肌酐清除率30ml/min时，不得使用本品的注射液。肾功能异常的患者要慎用，治疗过程中胃肠反应重者，要检查肝功能，出现异常应停药。当发生神经系统症状时应终止治疗。

3 新一代三唑类抗真菌药物

三唑类抗真菌抗菌谱增大，毒性减小，但对肝毒性仍较大，在对这类药的改造中，新研制的三唑类抗菌素真菌药并已进入临床者有：伏立康唑、普沙康唑和拉夫康唑。伏力康唑于2001年上市，后两种也先后上市。

3.1 伏立康唑是一个新型的广谱抗真菌药，作用机制和酮康唑同为选择性抑制真菌依赖的P450去甲基酶，本品的适应症为侵袭性曲霉菌，对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染，由放线菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品的不良反应为视力模糊、畏光、肝毒性、心电图QT 波间延长、Stevens-Johnson综合征。

3.2 普沙康唑是一种新型广谱抗真菌药，普沙立康和伊曲康唑有相似的结构。它的作用是直接损伤真菌的细胞膜，使其通透性发生改变，从而使细胞内重要物质受到影响或流失而使真菌死亡。它对克柔及光滑念珠菌，以及对耐氟康唑和伊利康唑等的作用较差，对两性霉素B、伊曲康唑或伏立康唑耐药的曲霉菌仍有一定疗效外，对其他多种真菌具有较好活性。本品对真菌有抑菌和杀菌的双重作用，它能抑制念珠菌属，对隐性球菌有杀菌作用;对念珠菌属为抑菌剂;其作用优于棘白菌素类。根据它对真菌活性的研究证明，在体外的情况下和氟康唑、伊曲康唑和酮康唑对比，对大多数真菌有相对高的的活性。

3.3 拉夫康唑是日本一公司开发的新型抗真菌药，对多种致病真菌有较高的活性。在大范围的比较研究中发现，本品对念珠菌的活性高于氟康唑、伊曲康唑，并且对氟康唑耐药的白色念珠菌、克鲁斯念珠菌等具有较高的活性。对烟曲真菌本品的活性与两性霉素B相当，但要高于伊曲康唑。目前还没有发现对拉夫康唑耐受的菌株。

3.4 这类药物中还有Syn2869，是一种正在研究中的抗真菌的新型三唑类药物，口服有效，在体外和体内对多种致病性真菌有活性。在实验室内对临床分离的酵母菌、从霉科菌株的活性研究表明，它的活性优于氟康唑，和伊曲康唑、两性B的活性类似。由日本开发的TAK187，实验室的研究结果证明，它的多种活性和抗菌谱均优于其他的三个异构体，它对白色念珠菌和新型隐珠菌的活性明显高于氟康唑。研究还发现，它在血清和脑脊液中浓度较高，有较好的体内分布。

三唑类药物有一定的肝肾毒性，已有不少的报道，如何降低这类药物的毒性作用，已成为合成药物工作者面临的问题。同时，长期使用的结果产生的耐药性，从而影响了药物的治疗指数，同样也是值得关注的另一个方面。